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中科院微生物研究所尹文兵研究組從真菌發(fā)現(xiàn)黃酮柚皮素合成的新途徑?
微生物在長期的進化和與自然互作過程中產生結構多樣化的天然產物，廣泛應用于衛(wèi)生、醫(yī)藥和農業(yè)等領域。在后基因組時代，基因組大數據揭示，微生物基因組中超過95%的次級代謝產物由于“沉默”未被開發(fā)，暗示其有巨大的應用潛力。
黃酮是一類主要由植物產生的多酚類化合物，在工業(yè)、食品和制藥行業(yè)廣泛應用。柚皮素作為一種平臺化合物，是合成黃酮類化合物的關鍵步驟。在植物和細菌中，以對香豆酸（p-CA）為前體，經對香豆酰輔酶A連接酶（4CL）和III型聚酮合酶查爾酮合酶（CHS）催化生成柚皮素查爾酮，然后在查爾酮異構酶催化或pH改變自發(fā)異構化生成柚皮素。值得一提的是，真菌中有報道黃酮類化合物的產生，但其合成酶和途徑鮮有報道。
近期，尹文兵研究組利用靶向基因組挖掘策略從植物內生真菌中發(fā)現(xiàn)一個不同于常規(guī)途徑黃酮柚皮素合成酶。該酶具有獨特結構域組成（A-T-KS-AT-DH-KR-ACP-TE），是一個NPRS-PKS雜合酶，鑒定為FnsA。通過異源表達、底物飼喂實驗和體外酶促反應，證實了FnsA以游離的芳香酸（對香豆酸和對羥基苯甲酸）為底物，直接催化形成柚皮素。FnsA KS結構域系統(tǒng)進化分析結果表明FnsAPKS屬于I型PKS，不同于傳統(tǒng)的III型PKS（CHS）。
鑒于FnsA催化柚皮素合成的新穎性，作者利用fnsA一個酶在釀酒酵母合成柚皮素，并在此基礎上從頭構建了植物黃酮異鼠李素和金合歡素的生物合成途徑。綜上，該研究證實了FnsA是一種新型的真菌柚皮素合酶，不同于傳統(tǒng)的柚皮素合成途徑，F(xiàn)nsA能催化對香豆酸或對羥基苯甲酸直接合成柚皮素。通過工程fnsA成功從頭合成植物黃酮異鼠李素和金合歡素，為微生物高效生產黃酮類化合物提供新策略。
相關研究成果發(fā)表在國際權威期刊Nature Communications，題為“A fungal NRPS-PKS enzyme catalyses the formation of the flavonoid naringenin”。中國科學院微生物研究所尹文兵研究組博士生張宏嬌和畢業(yè)生李自馨為共同第一作者，尹文兵研究員為通訊作者。該研究獲得國家重點研發(fā)計劃、國家自然科學基金項目、國家自然科學基金國際合作項目、中國科學院基礎前沿科學研究計劃從0到1原始創(chuàng)新項目、中國科學院戰(zhàn)略生物資源計劃以及博士后科學基金的資助。
尹文兵研究組長期致力于次級代謝產物產生的機理和合成調控機制研究，近年來在Nat Commun、Sci Adv、JACS、Chem Sci、Acta Pharm Sin B、PloS Pathog和Nat Prod Rep等國際期刊發(fā)表系列論文揭示真核微生物次級代謝產物產生的分子機理、生物合成途徑和基因調控機制，為新活性化合物的發(fā)現(xiàn)提供新技術和新策略。
圖1 a 真菌NRPS-PKS雜合酶僅1%被鑒定，開發(fā)潛力巨大；b-d NRPS-PKS雜合酶FnsA的功能鑒定
圖2 FnsA是一類新的柚皮素合酶及柚皮素的合成機制闡明
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