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非編碼DNA通過抑制DNA復制致癌
導讀：DNA復制對于維持基因組穩(wěn)定性至關(guān)重要。遺傳證據(jù)表明，某些重復序列會損害復制，但潛在的機制定義不明確。研究人員使用從純化的蛋白質(zhì)組裝的真核子重復體在體外重建單核苷酸，二核苷酸和三核苷酸重復序列的復制，結(jié)構(gòu)易感的重復就足以損害復制。雖然模板放卷不受影響，但前導鏈合成受到抑制，導致分叉解耦。研究發(fā)現(xiàn)，非編碼的DNA并不是無害的，它可能會導致癌癥。
研究人員用真核色素重復體重建了重復復制，并發(fā)現(xiàn)僅DNA就足以導致顯著的前鏈停滯。因此，某些DNA序列是內(nèi)源性復制應激的重要來源。非編碼DNA可能會導致癌癥，該研究發(fā)布于《Nature Communications》。
https://www.nature.com/articles/s41467-022-31657-x
研究背景
01
以往研究發(fā)現(xiàn)，非編碼或重復的DNA序列約占我們基因組的一半并且可能會破壞基因組的復制。
但直到現(xiàn)在，科學家們還沒有了解其潛在的機制，或者它如何有助于癌癥的發(fā)展。在這項新研究中，倫敦癌癥研究所的科學家在試管中重建了DNA復制的整個過程，以便更全面地了解它。通過描述在復制過程中的DNA重復序列，以及它們?nèi)绾文軌蛲耆种茝椭?，從而增加了出現(xiàn)錯誤的風險，這可能是癌癥的早期驅(qū)動因素。這些重要的知識可能會有助于研究出更好的藥物和治療方法。
研究人員認為，這項工作還可能有助于改善一些癌癥的診斷和監(jiān)測，例如腸癌。
研究發(fā)現(xiàn)
02
科學家發(fā)現(xiàn)，當DNA復制機制遇到重復DNA序列時，它能夠解開DNA雙螺旋鏈，但有時無法復制相反的DNA鏈。這種錯誤可能導致DNA復制停止，導致復制機制以類似于DNA損傷誘導的方式崩潰。這些發(fā)現(xiàn)使科學家相信，重復的DNA序列可能會觸發(fā)損傷反應信號，表明DNA復制中的錯誤已經(jīng)發(fā)生，需要修復。
眾所周知，DNA損傷和隨之而來的基因組不穩(wěn)定會促進癌癥的形成和進展，因此這項研究加強了非編碼DNA與癌癥之間的聯(lián)系。
1960年代，ICR的科學家提供了第一個確鑿的證據(jù)，證明DNA損傷是癌癥的根本原因。在2000年代初，ICR研究人員隨后表明，稱為PARP抑制劑的藥物可以在基因上靶向具有DNA修復突變的癌癥。
研究意義
03
研究人員表示：“如果要找到利用癌細胞基本弱點的治療癌癥的新方法，那么了解基因突變和不穩(wěn)定性背后的機制至關(guān)重要。
研究對DNA復制的更好理解，以及它是如何出錯的，可能會發(fā)現(xiàn)癌癥治療這種疾病的新方法。為什么細胞復制重復的DNA序列似乎比基因組的其他部分更難。研究表明，所謂的非編碼DNA實際上在細胞中發(fā)揮著重要且潛在的破壞性作用，它會阻斷DNA復制并可能會打開癌變的大門。
重復的DNA序列觸發(fā)的反應與DNA損傷誘導的反應非常相似并可能導致癌癥。而該研究從根本上促進了對癌癥的理解，并有助于研究人員在未來提出新的治療方法。
參考資料：
https://medicalxpress.com/news/2022-07-junk-dna-cancer.html
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