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撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

人類瘧疾病源體——惡性瘧原蟲，僅依靠按蚊進(jìn)行傳播。在雌性按蚊吸血時(shí)被攝入體內(nèi)后，絕大多數(shù)會(huì)在按蚊的中腸腔內(nèi)死亡或在穿過上皮細(xì)胞時(shí)死亡。然而，存活下來的動(dòng)合子如何與中腸細(xì)胞相互作用并形成卵囊，目前仍不清楚，而這些步驟對(duì)于最終產(chǎn)生成千上萬個(gè)具有傳染能力的子孢子至關(guān)重要。

2025 年 10 月 22 日，哈佛大學(xué)陳曾熙公共衛(wèi)生學(xué)院 Flaminia Catteruccia 教授團(tuán)隊(duì)（博士后閆妍為論文第一作者），在國際頂尖學(xué)術(shù)期刊 Nature 上發(fā)表了題為：Mapping Plasmodium transitions and interactions in the Anopheles female 的研究論文。

該研究通過雙通道單細(xì)胞 RNA 測序（dual scRNA-seq）技術(shù)，首次系統(tǒng)描繪了瘧原蟲在雌性按蚊體內(nèi)的發(fā)育轉(zhuǎn)變及其與宿主組織的復(fù)雜相互作用圖譜，為深入理解瘧疾傳播環(huán)節(jié)的分子機(jī)制提供了新的突破口，也為開發(fā)精準(zhǔn)阻斷瘧疾傳播的疫苗/藥物提供了全新靶標(biāo)。

惡性瘧原蟲（Plasmodium falciparum）是導(dǎo)致 90%瘧疾病例的罪魁禍?zhǔn)?，僅在 2023 年，這種疾病就奪走了近 60 萬人的生命，其中大多數(shù)是撒哈拉以南非洲地區(qū)的幼兒。

和所有瘧原蟲一樣，惡性瘧原蟲需要吸血媒介才能在人與人之間傳播，在漫長的共同進(jìn)化歷程中，它已適應(yīng)僅通過按蚊傳播。惡性瘧原蟲在雌性按蚊體內(nèi)的寄生旅程始于吸血過程中攝入的雌雄配子體——這些生殖細(xì)胞在蚊體腔內(nèi)迅速發(fā)育成熟為配子，通過受精形成合子，隨后該合子在未消化的血團(tuán)中轉(zhuǎn)化為具有運(yùn)動(dòng)能力的動(dòng)合子（Ookinete）。在攝入后 24-36 小時(shí)之間，動(dòng)合子必須穿過中腸上皮，以避免在按蚊的血液消化過程中被殺死。

這些初始發(fā)育步驟導(dǎo)致惡性瘧原蟲群體數(shù)量銳減（死亡率達(dá) 95%以上），構(gòu)成了它們生命周期中最為嚴(yán)苛的種群瓶頸期。在動(dòng)合子穿過中腸上皮并抵達(dá)中腸基底膜后，通過一個(gè)被稱為“托克階段”（Transforming Ookinete，簡稱 Took）的中間態(tài)完成形態(tài)重塑，最終分化為細(xì)胞外卵囊。這些卵囊將在隨后 7-10 天內(nèi)，依托中腸上皮外圍基底膜的生物力學(xué)支撐，在持續(xù)進(jìn)行 DNA 復(fù)制的同時(shí)實(shí)現(xiàn)體積的指數(shù)級(jí)擴(kuò)張。這種劇烈的增殖過程最終產(chǎn)生成千上萬個(gè)具有感染力的子孢子（Sporozoite）。值得注意的是，每個(gè)卵囊需在約 48 小時(shí)的短時(shí)間內(nèi)，通過頂端-基底極性切割方式將多核原生質(zhì)體精確分割為獨(dú)立孢子。

最后，成熟子孢子通過胞吐作用突破卵囊壁，經(jīng)由血淋巴循環(huán)系統(tǒng)精準(zhǔn)定位于唾液腺導(dǎo)管腔。當(dāng)攜帶它們的雌性按蚊再次吸血時(shí)，這些字孢子將隨唾液注入人體，完成跨宿主傳播。

與無性血液階段相比，惡性瘧原蟲在蚊媒宿主體內(nèi)的發(fā)育階段雖對(duì)傳播至關(guān)重要，其分子機(jī)制卻鮮有闡明?，F(xiàn)有認(rèn)知主要基于更易操控的嚙齒動(dòng)物瘧疾模型（例如伯氏瘧原蟲）推斷而來。盡管已有研究通過顯微成像揭示了動(dòng)合子（Ookinete）侵入中腸上皮的路徑，但其與特定中腸細(xì)胞亞型的互作模式，以及調(diào)控其向卵囊（Oocyst）轉(zhuǎn)化的分子開關(guān)仍屬未知領(lǐng)域。

惡性瘧原蟲在蚊媒宿主體內(nèi)的發(fā)育階段的研究存在雙重技術(shù)壁壘——實(shí)驗(yàn)系統(tǒng)限制和遺傳工具匱乏。此外，中腸內(nèi)的動(dòng)合子與卵囊的載量極低（通常<50個(gè)/蚊），這限制了在此階段進(jìn)行全基因組多組學(xué)研究。這直接造成了惡性瘧原蟲傳播周期中約 60% 的關(guān)鍵階段（中腸入侵→卵囊成熟）仍處于分子“黑箱”狀態(tài)。

在這項(xiàng)最新研究中，研究團(tuán)隊(duì)通過在不同時(shí)間點(diǎn)對(duì)瘧原蟲和按蚊中腸細(xì)胞進(jìn)行雙通道單細(xì)胞 RNA 測序，重建了瘧原蟲在中腸內(nèi)生長的關(guān)鍵瓶頸階段，并確定了按蚊與瘧原蟲之間的相互作用，捕捉到了介導(dǎo)中腸穿越、卵囊生長以及子孢子形成初期階段的關(guān)鍵過程。

該研究的主要發(fā)現(xiàn)包括：

1、揭示了瘧原蟲在中腸內(nèi)從具有運(yùn)動(dòng)能力的動(dòng)合子（Ookinete）向圓球形的卵囊（Oocyst）轉(zhuǎn)變、卵囊生長，及子孢子（Sporozoite）形成過程中的關(guān)鍵分子轉(zhuǎn)變。

2、鑒定出了 PfATP4 和 PfLRS 這兩個(gè)在卵囊生長過程中至關(guān)重要的離子轉(zhuǎn)運(yùn)與氨酰 tRNA 合成相關(guān)基因，抑制這些基因完全阻斷寄生蟲在蚊體內(nèi)的發(fā)育。

3、首次通過條件性基因敲除，證實(shí)了瘧原蟲特異性轉(zhuǎn)錄因子 PfSIP2 是子孢子感染人類肝細(xì)胞的關(guān)鍵開關(guān)，是潛在的傳播阻斷靶點(diǎn)。

4、瘧原蟲在穿越中腸上皮時(shí)傾向與腸道祖細(xì)胞發(fā)生相互作用，以其為定位信號(hào)完成轉(zhuǎn)變。

5、在晚期發(fā)育階段，卵囊被周圍的中腸肌肉纖維緊密包裹，可能有助于其固定及維持中腸完整性。

敲低 PfSIP2 會(huì)阻斷子孢子對(duì)人類肝細(xì)胞的感染

總的來說，這項(xiàng)研究構(gòu)建首個(gè)瘧原蟲-蚊媒相互作用全景式分子圖譜，為開發(fā)精準(zhǔn)阻斷傳播的疫苗/藥物（例如靶向 PfSIP2、PfATP4 和 PfLRS）提供了全新靶標(biāo)。