專訪李寅:合成生物,未來已來
繼 “DNA 雙螺旋發(fā)現(xiàn)” 和 “人類基因組測序計劃” 之后,合成生物學有望掀起第三次生物技術(shù)革命,將向農(nóng)業(yè)、醫(yī)藥、健康及環(huán)境等領(lǐng)域不斷深入發(fā)展。
近兩年來,這一學科也引起了學術(shù)界和產(chǎn)業(yè)界的眾多關(guān)注。據(jù) CB Insights 統(tǒng)計,2021 年,全球合成生物初創(chuàng)企業(yè)融資達 180 億美元,一年的融資額接近此前 12 年間(2009 年至 2020 年)獲得的所有投資金額,并有望在今年再創(chuàng)新高。
僅在上半年,就有眾多合成生物學初創(chuàng)企業(yè)完成了融資,如昌進生物、百福安、微元合成生物、衍微科技和微構(gòu)工場等。但其實合成生物學產(chǎn)品真正走向產(chǎn)業(yè)化仍需兼顧上游、中游和下游等過程。諸多學者也對此發(fā)表了自己的看法。
近日,生輝 SynBio 有幸邀請到了李寅老師,和我們分享其對于合成生物學及產(chǎn)業(yè)發(fā)展的看法。
合成生物產(chǎn)業(yè)正處于布局發(fā)展階段
生輝 SynBio:你從什么時候開始接觸合成生物學?
李寅:我的研究方向是代謝工程,本身就是合成生物學的一個重要領(lǐng)域,也是合成生物學最接近產(chǎn)業(yè)的一個領(lǐng)域。
系統(tǒng)接觸合成生物學,應(yīng)該回溯到 2010 年 5 月,Craig Venter 在 Science 上報道了首例具有人工合成 DNA 的細胞 “Synthia”,我參與高福老師及其研究生孫明偉撰寫的一篇文章 “從人類基因組到人造生命:克雷格文特爾領(lǐng)路生命科學”,發(fā)表在《生物工程學報》2010 年第 6 期。

(來源:生物工程學報)
隨后,在中國科協(xié)的支持下,楊煥明、高福老師與我在蘇州組織召開了一次 “合成生物學的倫理問題與生物安全” 學術(shù)沙龍。這次活動主要討論了四個問題,包括:(1) 合成生物學應(yīng)該研究什么?(2) 我國應(yīng)當怎樣更好發(fā)展合成生物學?(3) 發(fā)展合成生物學存在哪些倫理問題,應(yīng)當怎樣去規(guī)范?(4) 在合成生物學的發(fā)展過程中,媒體、大眾和政府的角色是什么?
在楊勝利、曹竹安、趙國屏、張先恩等多位老師的推動下,合成生物學研究逐漸受到重視。2010 年 12 月,由馬延和老師擔任首席科學家的 973 計劃重大科學問題導向項目 “人工合成細胞工廠” 啟動,這是我國合成生物學領(lǐng)域布局的第一個重大項目,我也參與做了一些工作。
生輝 SynBio:據(jù)了解,你曾在大學和科研院校就職,您覺得在這兩者工作有何差異?各給您帶來了怎樣的啟發(fā)?
李寅:中國的大學和科研院所都是推動合成生物學研究的重要力量。如果科研機構(gòu)具有組織力、協(xié)調(diào)力,則更容易開展一些更基礎(chǔ)、更系統(tǒng)、難度更大的科研和研發(fā)。
近期,由于產(chǎn)業(yè)資本和社會資本對合成生物學的關(guān)注,合成生物領(lǐng)域的企業(yè)研發(fā)中心和初創(chuàng)公司如雨后春筍般出現(xiàn),在研發(fā)上形成了 “高校 - 科研院所 - 企業(yè)” 三駕馬車并駕齊驅(qū)的態(tài)勢,這有助于形成政府 - 科研 - 產(chǎn)業(yè) - 資本的合力。
目前,合成生物學產(chǎn)業(yè)正處于布局發(fā)展階段,產(chǎn)業(yè)生態(tài)尚未形成。需要有真正創(chuàng)新體制機制,貫通資本、知識、科學、技術(shù)和產(chǎn)業(yè)的新型研發(fā)機構(gòu),來助力合成生物產(chǎn)業(yè)的發(fā)展。
已構(gòu)建 “最簡酶促合成碳固定循環(huán)”
生輝 SynBio:我們關(guān)注到你在人工固碳方面有很大進展(創(chuàng)建最小化的人工固碳循環(huán)),你當時選擇此研究的思路是什么?
李寅:我們從 2009 年開始從事二氧化碳的生物轉(zhuǎn)化研究。從天然光合生物的代謝途徑改造,到新型固碳酶的發(fā)掘和改造,再到人工固碳途徑的設(shè)計合成,我們對這個方向的認識不斷深入,思路也在不斷調(diào)整和轉(zhuǎn)變。
已知天然固碳途徑一般都要十步反應(yīng)以上。我們研究的出發(fā)點很簡單:能不能減少一些反應(yīng)步驟?最后,肖璐博士做成的 POAP 循環(huán),只用四步反應(yīng)就實現(xiàn)了人工生物固碳,反應(yīng)步驟接近理論最少極限,被張先恩老師近期的文章《世界生命科學格局中的中國》點評為 “最簡酶促合成碳固定循環(huán)”。

▲圖丨 POAP 循環(huán)(來源:論文)
生輝 SynBio:你怎么看待近一年來我國科學家在人工固碳方面取得的一些研究進展(二氧化碳合成淀粉,二氧化碳合成脂肪酸和葡萄糖的脂肪酸)?你覺得合成生物學的出現(xiàn)給人工固碳帶來了哪些突破?
李寅:在 “碳達峰、碳中和” 的國家戰(zhàn)略下,我國科學家近年來在化學法、生物法、化學 - 生物法實現(xiàn)二氧化碳的轉(zhuǎn)化利用方面都取得了很大進展。
馬延和老師領(lǐng)導完成的人工合成淀粉工作,其重要性不僅僅是科學上的創(chuàng)新,更重要的是同時瞄準 “碳中和” 與 “糧食安全” 的重大問題,孕育著可預見的豐富應(yīng)用場景和巨大的產(chǎn)業(yè)機遇,是一項同時具有 “大、實、新” 特點的 “0 到 1” 科技突破,意義重大。
這一重大突破,本質(zhì)上是創(chuàng)建了一種新的能量利用方式,利用盡可能高效的能量輸入,和盡可能少的反應(yīng)步驟,將二氧化碳轉(zhuǎn)化為長碳鏈有機物質(zhì)。
究其根本,是人類一直在努力改變對傳統(tǒng)能源和資源的利用方式和水平,不斷突破自然界已有的物質(zhì)和能量轉(zhuǎn)化路徑和效率。這類突破在人類歷史上不斷出現(xiàn),帶動人類文明不斷向前發(fā)展。
近期的二氧化碳合成葡萄糖和脂肪酸成果,以及未來可能出現(xiàn)的類似研究成果,都可歸結(jié)于此。
這些 0 到 1 的優(yōu)秀科研成果如何轉(zhuǎn)化為生產(chǎn)力,實現(xiàn) 1 到 100 的社會價值,將更有意義,也非常值得期待。
技術(shù)驅(qū)動 VS 市場驅(qū)動
生輝 SynBio:請問你之前有沒有一些技術(shù)轉(zhuǎn)化案例?如有的話,在產(chǎn)業(yè)化之路是否有遇到一些困難又是如何解決的?可否與我們分享一下。
李寅:生物技術(shù)以創(chuàng)新產(chǎn)品為導向,實現(xiàn)技術(shù)的產(chǎn)業(yè)價值是很多研究人員的目標。我們也與很多國內(nèi)外企業(yè)開展過合作,通過對生產(chǎn)菌種或酶進行改造優(yōu)化,在工廠原有設(shè)備、工藝條件下提升產(chǎn)能和效率,為企業(yè)帶來效益。
新酶、新菌種從實驗室走向工廠的過程中,會遇到一些和實驗室條件下很不一樣的挑戰(zhàn)。企業(yè)工程技術(shù)團隊能力越強,新技術(shù)就越容易實現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化。同樣,研發(fā)人員越了解產(chǎn)業(yè)化過程中的約束條件,就越有利于在實驗室做出符合產(chǎn)業(yè)需要的技術(shù)。
生輝 SynBio:你覺得合成生物學在選品層面,還需要考慮哪些因素?除了選品,合成生物學走向市場需要還需要解決哪些問題?
李寅:最近大家討論很多選品的問題。選品主要是兩個方向:一是有現(xiàn)成市場,能不能以更低的成本做出來。二是沒有現(xiàn)成市場,能否低成本做出來,并創(chuàng)造市場。這兩個方向,從根本上說是市場驅(qū)動還是技術(shù)驅(qū)動的問題。
從長遠看,通過新技術(shù)、新產(chǎn)品來創(chuàng)造新的需求,更有想象力和發(fā)展空間,當然難度也更大,其中涉及監(jiān)管審批方面的問題,需要政府部門更多的支持。
以中國科學院天津工業(yè)生物技術(shù)研究所的張學禮博士和中國科學院微生物研究所的陶勇博士為代表的一批科學家,在這兩個方向上都做出了示范性的貢獻,推動了相關(guān)產(chǎn)業(yè)的發(fā)展。
新技術(shù)、新產(chǎn)品在實現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化、創(chuàng)造新市場的道路上肯定會遇到各種困難,會遇到技術(shù)、市場、資金等各方面的風險,這些風險主要都是企業(yè)家在承擔。實驗室的科研可以在近乎理想的狀態(tài)下進行,但技術(shù)的商業(yè)化就需要考慮很多邊界條件的約束。
因此,企業(yè)家的視野、格局、胸懷以及對創(chuàng)新的追求,決定了新技術(shù)產(chǎn)業(yè)化的速度。在合成生物制造領(lǐng)域,我們已經(jīng)看到數(shù)位具有這樣特質(zhì)的企業(yè)家, 他 / 她們對合成生物科技創(chuàng)新的熱情,令人尊敬。
一個產(chǎn)品從實驗室走向市場,資金、技術(shù)、市場、時機,缺一不可。在這個過程中,技術(shù)是關(guān)鍵因素,但不是成功的唯一要素。生物制造產(chǎn)業(yè)要發(fā)展成為國民經(jīng)濟的支柱產(chǎn)業(yè),還有幾方面的問題需要解決。
一是生物制造產(chǎn)業(yè)規(guī)模不小,但滿足替代性需求的企業(yè)較多,真正能做出劃時代創(chuàng)新產(chǎn)品的企業(yè),其出現(xiàn)可能還需要等待。
二是相對于石化制造,目前生物制造的產(chǎn)業(yè)鏈較短。生物制造企業(yè)多數(shù)是 2B 的,2C 的很少,對經(jīng)濟和市場的影響力仍十分有限。
三是支撐產(chǎn)業(yè)鏈發(fā)展的內(nèi)容生產(chǎn)、價值增值等服務(wù)業(yè)態(tài),在生物制造產(chǎn)業(yè)領(lǐng)域基本還沒有成形,阻礙了公眾對生物制造的理解,間接也導致了 2C 的門檻。
歷史始終是最好的老師?;赝畔a(chǎn)業(yè)的發(fā)展可以發(fā)現(xiàn),當年 IBM 這類公司,愿意把計算設(shè)備從專用轉(zhuǎn)化成民用,然后才有了軟件行業(yè)的興起,才有了今天基于 APP 的服務(wù)行業(yè)的繁榮。
為生物制造產(chǎn)業(yè)找到一種合理的 2C 的硬件平臺,加速發(fā)展生物制造軟件(酶和菌種)的規(guī)模化定制,把內(nèi)容生產(chǎn)同樣作為企業(yè)的重要產(chǎn)品,對生物制造產(chǎn)業(yè)的跨越發(fā)展至關(guān)重要。
生輝 SynBio:你覺得最近幾年,中國合成生物學領(lǐng)域最大的變化是什么?從技術(shù)角度看,合成生物學有哪些里程碑式的突破?
李寅:近年來中國合成生物學領(lǐng)域的發(fā)展,主要得益于在國家和地方支持下,布局建設(shè)了一批科技平臺,如中國科學院天津工業(yè)生物技術(shù)研究所(國家合成生物技術(shù)創(chuàng)新中心),中國科學院合成生物學重點實驗室,中國科學院深圳先進技術(shù)研究院合成生物學研究所 / 中國科學院深圳理工大學(籌)合成生物學院,天津大學合成生物學前沿科學中心,清華大學合成與系統(tǒng)生物學研究中心,北京化工大學北京軟物質(zhì)科學與工程高精尖創(chuàng)新中心,上海交通大學合成科學創(chuàng)新研究中心,江南大學未來食品科學中心等。
依托這些合成生物科技平臺,一大批青年人才成長起來。他們有從海外學成回來的,也有在國內(nèi)一路成長起來的,分布在高等院校、研究院所、企業(yè)研發(fā)中心和初創(chuàng)企業(yè),為中國合成生物學的快速發(fā)展奠定了智力基礎(chǔ)。
合成生物學這兩年開始 “井噴” 式的發(fā)展,從底層技術(shù)的角度,得益于 DNA 測序、合成、編輯三大技術(shù)的不斷突破和成本的顯著降低。
現(xiàn)在,每一個研發(fā)單元,都能夠按照自己的設(shè)計思想,對自然生物系統(tǒng)進行不同程度的設(shè)計改造,或創(chuàng)建出全新的生物體系。每一個全新體系的創(chuàng)建、每一次自然極限的突破,都在打破我們認知的邊界,發(fā)揮合成生物學從 “建物致知” 到 “造物致用” 的強大力量。
目前的合成生物學研究,對專用研究設(shè)備、設(shè)施和平臺的依賴性比較強。未來,合成生物學底層技術(shù)與物聯(lián)網(wǎng)、自動控制、大數(shù)據(jù)、人工智能等技術(shù)的結(jié)合,不僅會大幅降低其從研發(fā)到產(chǎn)業(yè)化的門檻,也有可能創(chuàng)造出新的需求。
如同計算設(shè)備直到個人計算機出現(xiàn)才形成了龐大的產(chǎn)業(yè)需求,真正進入了信息時代;合成生物學要實現(xiàn)大規(guī)模發(fā)展,其研發(fā)和應(yīng)用平臺的云端化、C 端化、個性化,是非常值得期待的未來方向。
社會需求和技術(shù)創(chuàng)新驅(qū)動合成生物學發(fā)展
生輝 SynBio:近年來,合成生物學發(fā)展迅速,學術(shù)界和產(chǎn)業(yè)界均有很大突破。你覺得背后的原因是什么?你認為合成生物學發(fā)展前景如何?
李寅:近年來合成生物學的快速發(fā)展,社會需求拉動和技術(shù)創(chuàng)新驅(qū)動兩個方面的因素都有。
從社會需求方面看,面臨人口增長和老齡化、資源能源短缺、氣候與環(huán)境變化這些問題,人類的可持續(xù)發(fā)展如何實現(xiàn),需要有新的解決方案。
從技術(shù)創(chuàng)新方面看,DNA 的讀、寫、改技術(shù)的低成本化和高通量化,使我們能夠按照人類的意愿,對生物體系進行人工設(shè)計、改造和創(chuàng)建。
在 “碳達峰、碳中和” 的背景下,合成生物是實現(xiàn)物質(zhì)財富可持續(xù)增長的重要途徑。
一方面,“雙碳” 目標給各類 “低碳” 產(chǎn)業(yè)路徑提供了強大的政策動力;另一方面,碳交易、碳市場等快速成熟的機制,也在一定程度上為這些替代技術(shù)快速上馬和迭代提供了成本補貼和競爭優(yōu)勢,引導了各類制造企業(yè)不斷投入合成生物學驅(qū)動的企業(yè)轉(zhuǎn)型。
假設(shè) 70% 的化工產(chǎn)品以及 300 萬種新分子能夠通過合成生物實現(xiàn)制造,2025-2030 年將是合成生物制造的快速成長期,而 2030-2060 則將是合成生物制造的爆發(fā)增長期。
我們可以樂觀地預計,到 2060 年,全球合成生物制造形成的產(chǎn)值,將超過 10 萬億美元,發(fā)展空間是巨大的。
生輝 SynBio:從國家戰(zhàn)略的角度來看,合成生物學已被提到很高的戰(zhàn)略地位,如剛發(fā)布的 “十四五” 生物經(jīng)濟發(fā)展規(guī)劃,你覺得未來幾年,有哪些方面的進展能令合成生物學再上一個臺階?
李寅:從生命科學學科發(fā)展的角度看,合成生物學本質(zhì)上是高階、高版本的 DNA 操控技術(shù)。它的發(fā)展,源于我們對自然界生物多樣性及其重要性的深刻認識。通過學習自然、改造自然、超越自然,合成生物學為實現(xiàn)我們所居住星球的可持續(xù)發(fā)展,提供了一種新的可能性。
“十四五” 生物經(jīng)濟發(fā)展規(guī)劃中,多處提到合成生物學。確實,合成生物學在醫(yī)療、健康、糧食、食品、制造、環(huán)境等領(lǐng)域,都會發(fā)揮越來越大的作用。
更低成本、更高通量的 DNA 合成技術(shù),將會進一步促進合成生物學研究的普及和應(yīng)用;更高效、更精準、更簡便的 DNA 編輯技術(shù),將在醫(yī)學、農(nóng)業(yè)和工業(yè)應(yīng)用領(lǐng)域發(fā)揮巨大作用;基于人工智能的蛋白質(zhì)設(shè)計技術(shù),以及細胞工廠的高效構(gòu)建和調(diào)控技術(shù),將會徹底改寫很多物質(zhì)的合成路線,并會極大地加速從 DNA 到產(chǎn)品的速度。
當然,如果站在更宏觀的尺度上看,融通 BT 和 IT 的云端化、C 端化、個性化的生物技術(shù)平臺,也許會顛覆未來研發(fā)和應(yīng)用模式,可能會為合成生物學的發(fā)展,帶來目前我們還無法想象的更多可能性。
生輝 SynBio:生化環(huán)材一直被認為是四大天坑專業(yè),近年來,生物技術(shù)的發(fā)展或為生物從業(yè)者帶來了一些曙光,作為從事幾十年生物研究的科學家,請你談一談您這些年來的心路歷程?
李寅:一部人類發(fā)展的歷史,實質(zhì)上是人類不斷創(chuàng)新對資源、能量和信息利用方式的歷史。從科技的角度,凡是具有改變資源、能量和信息利用方式的學科,長遠來看,都具有強大的生命力。
近百年來,生化環(huán)材四大專業(yè)的創(chuàng)新,一直在改變?nèi)祟惖纳罘绞剑屛覀兊沫h(huán)境更加美好,物質(zhì)更加豐富,生活更加富足。我們可以點出很多很多生化環(huán)材專業(yè)背景改變?nèi)祟惿畹目茖W家和企業(yè)家。
所以,并不存在所謂的 “天坑” 專業(yè),關(guān)鍵在于學習專業(yè)的人,是否有愿意改變?nèi)祟惏l(fā)展和社會進程的智慧、勇氣和熱情。
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