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昆明植物所研究揭示新型蝸牛多糖抗血栓的作用機(jī)制
心腦血管疾病是全球首位致死致殘病因，且發(fā)病率隨著老齡化增加呈顯著上升趨勢，嚴(yán)重威脅人類健康。據(jù)2024年《中國心血管健康與疾病報(bào)告》，我國心腦血管疾病患者達(dá)3.3億，疾病負(fù)擔(dān)沉重。心腦血管疾病主要病理為血栓形成介導(dǎo)的血管堵塞，受累器官組織血流供應(yīng)中斷而發(fā)生缺血性損傷，從而導(dǎo)致各種臨床嚴(yán)重疾病，包括冠心病、缺血性腦卒中、深靜脈血栓和肺栓塞等。心血管疾病的病理過程與血栓形成密切相關(guān)，抗凝藥物是臨床上防治血栓性疾病的最重要的藥物之一。然而現(xiàn)有抗凝藥物因作用于共同凝血途徑，往往伴隨著出血風(fēng)險(xiǎn)，低出血傾向新型抗凝藥物的臨床重大需求尚未被滿足。
中國科學(xué)院昆明植物研究所植物化學(xué)與天然藥物全國重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)的吳明一研究員團(tuán)隊(duì)，瞄準(zhǔn)心腦血管疾病和糖尿病等重大慢性疾病的臨床需求，長期開展天然聚糖的純化制備、結(jié)構(gòu)鑒定、構(gòu)效關(guān)系、藥理活性與分子機(jī)制等研究，初步形成了特色資源天然多糖功效物質(zhì)基礎(chǔ)研究的創(chuàng)新技術(shù)體系，有效促進(jìn)了天然糖類新藥物的發(fā)現(xiàn)與創(chuàng)制。近5年來，該團(tuán)隊(duì)研究發(fā)現(xiàn)白玉蝸牛(Achatina fulica)和光亮大蝸牛(Helix lucorum)來源的新型糖胺聚糖顯著促進(jìn)傷口愈合(Biomaterials,2023,299:122141; Carbohydr Polym,2025,348:122900)，并揭示其促糖尿病創(chuàng)面愈合可能機(jī)制(Nat Commun,2023,14:396)。
近日，該團(tuán)隊(duì)從常見蝸牛皺疤堅(jiān)螺(Camaena cicatricose) 中發(fā)現(xiàn)一種帶半乳糖側(cè)鏈的結(jié)構(gòu)新穎的糖胺聚糖CCG。該蝸牛多糖具有硫酸乙酰肝素類似的主鏈，但不存在結(jié)合抗凝血酶AT的肝素戊糖序列，而明顯不同于肝素類物質(zhì)。藥理活性研究結(jié)果顯示，CCG無依賴于AT抗FXa和抗FIIa活性，不影響共同和外源性凝血途徑，而顯著抑制內(nèi)源性iFXase(FIXa-FVIIIa的復(fù)合物)，阻斷內(nèi)源性凝血途徑，提示其機(jī)制完全不同于臨床金標(biāo)準(zhǔn)肝素類抗凝藥。分子機(jī)制研究表明，該新多糖高親和力綁定FIXa，減小其與輔因子FVIIIa的結(jié)合表觀親和力，從而抑制內(nèi)源性凝血因子Xase復(fù)合物的形成。不同病理性動(dòng)物血栓模型的藥效學(xué)研究表明，CCG均可有效抑制深靜脈血栓、動(dòng)靜脈環(huán)路和內(nèi)毒素增強(qiáng)血栓的形成，且其體內(nèi)抗血栓活性與其抗凝活性呈強(qiáng)相關(guān)。這說明作為新型選擇性iFXase抑制劑，CCG體內(nèi)抗血栓藥效可歸因于其抗凝活性。止血功能評價(jià)顯示，與肝素類藥物相比，其出血風(fēng)險(xiǎn)更低。
圖1 蝸牛多糖CCG對靜脈血栓和出血量的影響。(A)大鼠深靜脈血栓模型示意圖;(B-C) CCG對靜脈血栓形成的影響及其量效關(guān)系;(D) CCG對大鼠血漿凝血功能的影響;(E) CCG抗血栓活性與抗凝活性的相關(guān)性分析;(F) 小鼠斷尾出血模型示意圖;(G) 出血量-吸光度標(biāo)準(zhǔn)曲線;(H) CCG對小鼠出血量的影響。
圖2 蝸牛多糖CCG靶向FIXa而抑制iFXase復(fù)合物形成的抗凝作用機(jī)制
該研究結(jié)果豐富了天然多糖的結(jié)構(gòu)類型和生物學(xué)功能，也為該多糖進(jìn)一步開發(fā)成為具有臨床應(yīng)用價(jià)值的新型抗凝候選分子奠定了基礎(chǔ)。研究以A snail galactosed glycosaminoglycan inhibits thrombosis without affecting hemostasis via disrupting FIXa-FVIIIa complex generation為題，3月18日在線發(fā)表在國際期刊ACS Central Science上。林麗莎助理研究員、普德兵助理研究員和與沈陽藥科大學(xué)聯(lián)培碩士生熊南彧(已畢業(yè))為共同第一作者，吳明一研究員為通訊作者。此外，該成果已申請發(fā)明專利保護(hù)(CN 202410553859.9)。該研究工作得到中國科學(xué)院B類先導(dǎo)專項(xiàng)、國家自然基金委、云南省重大科技專項(xiàng)計(jì)劃及“興滇英才支持計(jì)劃”等項(xiàng)目的共同資助。
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